Ab 1754 kam es im französischen und indischen Krieg zu Zusammenstößen zwischen britischen und französischen Streitkräften, als beide Seiten daran arbeiteten, ihre Reiche in Nordamerika auszubauen. Während die Franzosen zunächst einige frühe Begegnungen wie die Schlachten von Monongahela (1755) und Carillon (1758) gewannen, erlangten die Briten nach Siegen in Louisbourg (1758), Quebec (1759) und Montreal (1760) letztendlich die Oberhand. Obwohl die Kämpfe in Europa bis 1763 andauerten, begannen die Streitkräfte unter General Jeffery Amherst sofort damit, die britische Kontrolle über New France (Kanada) und die als "New France" bezeichneten Gebiete im Westen zu festigen zahlt d'en haut. Die Stämme dieser Region, die Teile des heutigen Michigan, Ontario, Ohio, Indiana und Illinois umfassten, waren während des Krieges größtenteils mit den Franzosen verbündet. Obwohl die Briten Frieden mit den Stämmen um die Großen Seen sowie in den Ohio- und Illinois-Ländern schlossen, blieb das Verhältnis angespannt.
Diese Spannungen wurden durch die von Amherst eingeführte Politik verschärft, die darauf abzielte, die amerikanischen Ureinwohner als erobertes Volk und nicht als Gleichgestellte und Nachbarn zu behandeln. Da Amherst nicht glaubte, dass die amerikanischen Ureinwohner einen bedeutenden Widerstand gegen die britischen Streitkräfte leisten könnten, reduzierte er die Grenzgarnisonen und begann, rituelle Gaben zu beseitigen, die er als Erpressung ansah. Er begann auch, den Verkauf von Schießpulver und Waffen einzuschränken und zu blockieren. Diese letztere Tat verursachte besondere Schwierigkeiten, da sie die Fähigkeit der amerikanischen Ureinwohner einschränkte, nach Nahrung und Pelzen zu suchen. Obwohl der Leiter der indischen Abteilung, Sir William Johnson, wiederholt von diesen Richtlinien abgeraten hatte, beharrte Amherst auf ihrer Umsetzung. Während diese Richtlinien alle Ureinwohner Amerikas in der Region betrafen, waren diejenigen im Ohio-Land durch koloniale Eingriffe in ihr Land weiter verärgert.
Als Amhersts Richtlinien in Kraft traten, lebten die amerikanischen Ureinwohner in der zahlt d'en haut begann an Krankheiten und Hunger zu leiden. Dies führte zum Beginn einer religiösen Erweckung, die von Neolin (The Delaware Prophet) angeführt wurde. Er predigte, der Meister des Lebens (Großer Geist) sei verärgert über die amerikanischen Ureinwohner, weil sie europäische Wege eingeschlagen hätten, und forderte die Stämme auf, die Briten auszutreiben. Im Jahr 1761 erfuhren die britischen Streitkräfte, dass die Mingos im Ohio-Land über einen Krieg nachdachten. Johnson rannte nach Fort Detroit und berief einen großen Rat ein, der einen unruhigen Frieden aufrechterhalten konnte. Obwohl dies bis 1763 dauerte, verschlechterte sich die Situation an der Grenze weiter.
Am 27. April 1763 rief der Ottawa-Führer Pontiac Mitglieder mehrerer Stämme in der Nähe von Detroit zusammen. Als er sie ansprach, konnte er viele davon überzeugen, sich dem Versuch anzuschließen, Fort Detroit vor den Briten zu erobern. Als er am 1. Mai das Fort erkundete, kehrte er eine Woche später mit 300 Männern zurück, die versteckte Waffen trugen. Obwohl Pontiac gehofft hatte, das Fort zu überraschen, waren die Briten auf einen möglichen Angriff aufmerksam geworden und in Alarmbereitschaft. Zum Rückzug gezwungen, beschloss er, die Festung am 9. Mai zu belagern. Pontiacs Männer töteten Siedler und Soldaten in der Gegend und besiegten am 28. Mai eine britische Versorgungskolonne in Point Pelee. Die Indianer konnten die Belagerung bis in den Sommer nicht aufrechterhalten um zu verhindern, dass Detroit im Juli verstärkt wird. Die Briten griffen Pontiacs Lager an und wurden am 31. Juli bei Bloody Run zurückgewiesen. Als eine Pattsituation eintrat, entschied sich Pontiac, die Belagerung im Oktober abzubrechen, nachdem er zu dem Schluss kam, dass die französische Hilfe nicht zur Verfügung stehen würde (Karte)..
Als die Stämme in der Region von Pontiac in Fort Detroit erfuhren, begannen sie, gegen die Grenzfestungen vorzugehen. Während die Wyandots am 16. Mai das Fort Sandusky eroberten und niederbrannten, fiel das Fort St. Joseph neun Tage später an die Potawatomis. Am 27. Mai wurde Fort Miami eingenommen, nachdem sein Kommandant getötet worden war. Im Land Illinois musste sich die Besatzung von Fort Ouiatenon einer Truppe aus Weas, Kickapoos und Mascoutens ergeben. Anfang Juni benutzten die Sauks und Ojib ein Stickballspiel, um die britischen Streitkräfte abzulenken, während sie sich gegen Fort Michilimackinac bewegten. Ende Juni 1763 gingen auch Forts Venango, Le Boeuf und Presque Isle verloren. Im Gefolge dieser Siege begannen indianische Truppen, gegen die Besatzung von Kapitän Simeon Ecuyer in Fort Pitt vorzugehen.
Als die Kämpfe eskalierten, flohen viele Siedler aus Sicherheitsgründen nach Fort Pitt, als Delaware- und Shawnee-Krieger tief in Pennsylvania einmarschierten und erfolglos Forts Bedford und Ligonier angriffen. Fort Pitt geriet bald in Belagerung. Zunehmend besorgt über die Situation, wies Amherst an, dass Gefangene der amerikanischen Ureinwohner getötet werden sollten, und erkundigte sich nach dem Potenzial, Pocken unter der feindlichen Bevölkerung zu verbreiten. Diese letztere Idee war bereits von Ecuyer umgesetzt worden, der die belagernden Streitkräfte am 24. Juni mit Decken infiziert hatte. Obwohl Pocken bei den Ohio-Indianern ausbrachen, war die Krankheit bereits vor Ecuyers Aktionen aufgetreten. Anfang August reisten viele der amerikanischen Ureinwohner in der Nähe von Fort Pitt ab, um eine sich nähernde Reliefsäule zu zerstören. In der daraus resultierenden Schlacht von Bushy Run haben die Männer von Oberst Henry Bouquet die Angreifer zurückgewiesen. Damit entlastete er die Festung am 20. August.
Der Erfolg in Fort Pitt wurde bald durch eine blutige Niederlage in der Nähe von Fort Niagara ausgeglichen. Am 14. September hatten zwei britische Unternehmen in der Schlacht am Teufelsloch über 100 Tote zu beklagen, als sie versuchten, einen Versorgungszug zum Fort zu eskortieren. Als Siedler entlang der Grenze sich zunehmend Sorgen um Überfälle machten, tauchten wachsame Gruppen wie die Paxton Boys auf. Diese in Paxton, PA, ansässige Gruppe begann, einheimische, freundliche Indianer anzugreifen und tötete sogar vierzehn Personen, die sich in Schutzhaft befanden. Obwohl Gouverneur John Penn Kopfgelder für die Täter ausgab, wurden sie nie identifiziert. Die Unterstützung für die Gruppe wuchs weiter und 1764 marschierten sie nach Philadelphia. Als sie ankamen, wurden sie von britischen Truppen und Milizen daran gehindert, zusätzlichen Schaden anzurichten. Die Situation wurde später durch Verhandlungen unter der Aufsicht von Benjamin Franklin gelöst.
Verärgert über Amhersts Taten, rief ihn London im August 1763 zurück und ersetzte ihn durch Generalmajor Thomas Gage. Als er die Situation einschätzte, ging Gage mit den Plänen weiter, die Amherst und seine Mitarbeiter ausgearbeitet hatten. Diese forderten zwei Expeditionen, um an die Grenze von Bouquet und Colonel John Bradstreet vorzustoßen. Im Gegensatz zu seinem Vorgänger bat Gage Johnson zunächst, einen Friedensrat in Fort Niagara zu leiten, um einige Stämme aus dem Konflikt zu entfernen. Als er sich im Sommer 1764 traf, sah der Rat, wie Johnson die Senecas an die Briten zurückgab. Zur Wiedergutmachung ihres Anteils am Devil's Hole-Engagement überließen sie die Niagara-Portage den Briten und erklärten sich bereit, eine Kriegspartei nach Westen zu schicken.
Mit dem Abschluss des Konzils begannen Bradstreet und sein Kommando, über den Eriesee nach Westen zu ziehen. Als er in Presque Isle anhielt, übertraf er seine Befehle, indem er mit mehreren Stämmen aus Ohio einen Friedensvertrag abschloss, der besagte, dass Bouquets Expedition nicht vorankommen würde. Als Bradstreet weiter nach Westen fuhr, lehnte ein erzürnter Gage den Vertrag sofort ab. Als Bradstreet Fort Detroit erreichte, stimmte er einem Vertrag mit einheimischen indianischen Führern zu, durch den er glaubte, sie würden die britische Souveränität akzeptieren. Im Oktober verließ Bouquet Fort Pitt und stieg zum Muskingum River auf. Hier nahm er Verhandlungen mit mehreren Ohio-Stämmen auf. Aufgrund der früheren Bemühungen von Bradstreet isoliert, schlossen sie Mitte Oktober Frieden.
Die Kampagnen von 1764 beendeten den Konflikt effektiv, obwohl einige Forderungen nach Widerstand immer noch vom Illinois Country und dem indianischen Führer Charlot Kaské kamen. Diese Probleme wurden 1765 gelöst, als Johnsons Stellvertreter George Croghan sich mit Pontiac treffen konnte. Nach ausgiebigen Gesprächen stimmte Pontiac zu, nach Osten zu kommen, und schloss im Juli 1766 einen formellen Friedensvertrag mit Johnson in Fort Niagara. Ein intensiver und erbitterter Konflikt, Pontiacs Rebellion endete damit, dass die Briten Amhersts Politik aufgaben und zu den früher angewandten zurückkehrten. Nachdem London den unvermeidlichen Konflikt erkannt hatte, der zwischen der Expansion der Kolonien und den amerikanischen Ureinwohnern entstehen würde, veröffentlichte es die königliche Proklamation von 1763, in der Siedler daran gehindert wurden, über die Appalachen zu ziehen, und gründete ein großes Indianerreservat. Diese Aktion wurde von denjenigen in den Kolonien schlecht aufgenommen und war das erste von vielen Gesetzen des Parlaments, die zur amerikanischen Revolution führten.