Christoph Kolumbus kehrte von seiner ersten Reise im März 1493 zurück, nachdem er die Neue Welt entdeckt hatte… obwohl er es nicht wusste. Er glaubte immer noch, dass er einige unbekannte Inseln in der Nähe von Japan oder China gefunden hatte und dass weitere Erkundungen erforderlich waren. Seine erste Reise war ein kleines Fiasko gewesen, da er eines der drei ihm anvertrauten Schiffe verloren hatte und nicht viel Gold oder andere wertvolle Gegenstände mitbrachte. Er hatte jedoch eine Handvoll zerlumpter Eingeborener, die er auf die Insel Hispaniola gebracht hatte, und er konnte die spanische Krone davon überzeugen, die zweite Entdeckungs- und Kolonialisierungsreise zu finanzieren.
Die zweite Reise sollte ein großangelegtes Kolonialisierungs- und Explorationsprojekt sein. Kolumbus erhielt 17 Schiffe und über 1.000 Mann. Auf dieser Reise waren zum ersten Mal europäische Haustiere wie Schweine, Pferde und Rinder vertreten. Kolumbus befahl, die Siedlung auf Hispaniola zu erweitern, die Eingeborenen zum Christentum zu konvertieren, einen Handelsposten einzurichten und seine Erkundungen auf der Suche nach China oder Japan fortzusetzen. Die Flotte stach am 13. Oktober 1493 in See und landete zum ersten Mal am 3. November.
Die zuerst gesichtete Insel wurde von Columbus Dominica genannt, ein Name, der bis heute erhalten bleibt. Kolumbus und einige seiner Männer besuchten die Insel, aber sie wurde von wilden Karibikern bewohnt und sie blieben nicht sehr lange. Im weiteren Verlauf entdeckten und erforschten sie eine Reihe kleiner Inseln, darunter Guadalupe, Montserrat, Redondo, Antigua und einige andere in den Ketten der Inseln unter dem Winde und der Kleinen Antillen. Er besuchte auch Puerto Rico, bevor er nach Hispaniola zurückkehrte.
Columbus hatte im Jahr zuvor auf seiner ersten Reise eines seiner drei Schiffe zerstört. Er war gezwungen worden, 39 seiner Männer auf Hispaniola in einer kleinen Siedlung namens La Navidad zurückzulassen. Bei seiner Rückkehr auf die Insel stellte Columbus fest, dass die Männer, die er verlassen hatte, die einheimische Bevölkerung durch die Vergewaltigung einheimischer Frauen verärgert hatten. Die Eingeborenen hatten die Siedlung angegriffen und die Europäer bis zum letzten Mann geschlachtet. Columbus befragte seinen einheimischen Häuptling, den Verbündeten Guacanagarí, und gab Caonabo, einem rivalisierenden Häuptling, die Schuld. Columbus und seine Männer griffen Caonabo an und nahmen viele seiner Leute als Sklaven.
Columbus gründete die Stadt Isabella an der Nordküste von Hispaniola und verbrachte die nächsten fünf Monate damit, die Siedlung zu errichten und die Insel zu erkunden. Der Bau einer Stadt in einem dampfenden Land mit unzureichenden Vorkehrungen ist harte Arbeit, und viele der Männer wurden krank und starben. Es erreichte den Punkt, an dem eine Gruppe von Siedlern, angeführt von Bernal de Pisa, versuchte, mit mehreren Schiffen zu erobern und abzureisen und nach Spanien zurückzukehren: Kolumbus erfuhr von dem Aufstand und bestrafte die Verschwörer. Die Ansiedlung von Isabella blieb aber nie gedeihen. Es wurde 1496 zugunsten eines neuen Standorts, dem heutigen Santo Domingo, aufgegeben.
Columbus verließ die Siedlung Isabella im April in den Händen seines Bruders Diego, um die Region weiter zu erkunden. Er erreichte Kuba (das er auf seiner ersten Reise entdeckt hatte) am 30. April und erkundete es einige Tage, bevor er am 5. Mai nach Jamaika weiterreiste. Er verbrachte die nächsten Wochen damit, die tückischen Untiefen um Kuba zu erkunden und vergeblich nach dem Festland zu suchen . Entmutigt kehrte er am 20. August 1494 nach Isabella zurück.
Kolumbus war von der spanischen Krone zum Gouverneur und Vizekönig der neuen Länder ernannt worden, und für die nächsten anderthalb Jahre versuchte er, seine Arbeit zu erledigen. Leider war Columbus ein guter Schiffskapitän, aber ein mieser Verwalter, und die Kolonisten, die noch überlebten, hassten ihn. Das Gold, das ihnen versprochen worden war, kam nie zustande, und Columbus behielt den größten Teil des geringen Reichtums für sich. Die Vorräte gingen zur Neige und im März 1496 kehrte Kolumbus nach Spanien zurück, um mehr Ressourcen für die Erhaltung der kämpfenden Kolonie zu fordern.
Kolumbus brachte viele einheimische Sklaven mit. Kolumbus, der erneut Gold- und Handelsrouten versprochen hatte, wollte nicht mit leeren Händen nach Spanien zurückkehren. Königin Isabella, entsetzt, verfügte, dass die Eingeborenen der Neuen Welt Untertanen der spanischen Krone waren und daher nicht versklavt werden konnten. Die Sklaverei indigener Bevölkerungsgruppen wurde jedoch fortgesetzt.
Kolumbus 'zweite Reise markierte den Beginn des Kolonialismus in der Neuen Welt, dessen soziale Bedeutung nicht genug betont werden kann. Durch die Errichtung eines dauerhaften Standorts unternahm Spanien die ersten Schritte in Richtung eines mächtigen Reiches der folgenden Jahrhunderte, ein Reich, das aus Gold und Silber der Neuen Welt erbaut wurde.
Als Kolumbus Sklaven nach Spanien zurückbrachte, ließ er auch die Frage der Sklaverei in der Neuen Welt offen ausstrahlen, und Königin Isabella entschied, dass ihre neuen Untertanen nicht versklavt werden konnten. Obwohl Isabella vielleicht einige Fälle von Versklavung verhinderte, war die Eroberung und Kolonialisierung der Neuen Welt für die amerikanischen Ureinwohner verheerend und tödlich: Die indigene Bevölkerung sank zwischen 1492 und Mitte des 17. Jahrhunderts um etwa 80%. Der Rückgang wurde hauptsächlich durch die Ankunft von Krankheiten der Alten Welt verursacht, aber andere Ureinwohner Amerikas starben infolge eines gewaltsamen Konflikts oder der Versklavung.
Viele von denen, die mit Columbus auf seiner zweiten Reise fuhren, spielten weiterhin eine sehr wichtige Rolle in der Geschichte der Neuen Welt. Diese ersten Kolonisten hatten im Laufe der nächsten Jahrzehnte der Geschichte in ihrem Teil der Welt einen großen Einfluss und eine große Macht.