Nach seiner berühmten Entdeckungsreise von 1492 wurde Christoph Kolumbus beauftragt, ein zweites Mal zurückzukehren, was er mit einer groß angelegten Kolonialisierungsmaßnahme tat, die 1493 von Spanien aus startete. Obwohl die zweite Reise viele Probleme hatte, galt sie als erfolgreich, da sie eine Siedlung darstellte wurde gegründet: es sollte schließlich Santo Domingo werden, die Hauptstadt der heutigen Dominikanischen Republik. Columbus diente als Gouverneur während seines Aufenthalts auf den Inseln. Die Siedlung benötigte jedoch Nachschub, so dass Kolumbus 1496 nach Spanien zurückkehrte.
Columbus meldete sich bei seiner Rückkehr aus der Neuen Welt bei der Krone. Er war bestürzt, als er erfuhr, dass seine Gönner Ferdinand und Isabella die Einnahme von Sklaven in den neu entdeckten Ländern nicht zuließen. Da er wenig Gold oder kostbare Waren zum Tauschen gefunden hatte, hatte er damit gerechnet, einheimische Sklaven zu verkaufen, um seine Reisen lukrativ zu gestalten. Der König und die Königin von Spanien erlaubten Kolumbus, eine dritte Reise in die Neue Welt zu organisieren, um die Kolonisten wieder zu versorgen und die Suche nach einer neuen Handelsroute in den Orient fortzusetzen.
Bei seiner Abreise aus Spanien im Mai 1498 teilte Kolumbus seine Flotte aus sechs Schiffen auf: Drei versorgten Hispaniola sofort mit dringend benötigten Vorräten, während die anderen drei nach Punkten südlich der bereits erkundeten Karibik strebten, um nach mehr Land und vielleicht mehr zu suchen sogar die Route zum Orient, von der Columbus noch glaubte, dass sie dort ist. Kolumbus selbst war Kapitän der letzteren Schiffe, im Herzen ein Entdecker und kein Gouverneur.
Das Pech von Columbus auf der dritten Reise begann fast sofort. Nach langsamen Fortschritten aus Spanien traf seine Flotte die Flaute, ein ruhiger, heißer Meeresabschnitt mit wenig oder keinem Wind. Kolumbus und seine Männer kämpften mehrere Tage lang windstill gegen Hitze und Durst, um ihre Schiffe voranzutreiben. Nach einer Weile kehrte der Wind zurück und sie konnten weitermachen. Columbus bog nach Norden ab, weil die Schiffe wenig Wasser hatten und er sich in der vertrauten Karibik versorgen wollte. Am 31. Juli sichten sie eine Insel, die Columbus Trinidad nannte. Sie konnten sich dort versorgen und weiter erforschen.
In den ersten beiden Augustwochen 1498 erkundeten Columbus und seine kleine Flotte den Golf von Paria, der Trinidad vom südamerikanischen Festland trennt. Bei dieser Erkundung entdeckten sie die Insel Margarita sowie mehrere kleinere Inseln. Sie entdeckten auch die Mündung des Orinoco. Solch ein mächtiger Süßwasserfluss konnte nur auf einem Kontinent gefunden werden, nicht auf einer Insel, und der zunehmend religiöse Columbus kam zu dem Schluss, dass er den Ort des Gartens Eden gefunden hatte. Um diese Zeit erkrankte Kolumbus und befahl der Flotte, nach Hispaniola zu fahren, das sie am 19. August erreichte.
In den ungefähr zwei Jahren seit dem Tod von Columbus hatte die Siedlung auf Hispaniola einige schwere Zeiten erlebt. Die Vorräte und die Gemüter waren knapp und der enorme Reichtum, den Kolumbus den Siedlern bei der Organisation der zweiten Reise versprochen hatte, war nicht erschienen. Kolumbus war während seiner kurzen Amtszeit (1494-1496) ein armer Gouverneur gewesen, und die Kolonisten freuten sich nicht, ihn zu sehen. Die Siedler beschwerten sich bitter, und Columbus musste einige von ihnen aufhängen, um die Situation zu stabilisieren. Als Kolumbus bemerkte, dass er Hilfe brauchte, um die widerspenstigen und hungrigen Siedler zu regieren, sandte er nach Spanien, um Hilfe zu erhalten. Es war auch hier, wo Antonio de Montesinos erinnert wird, eine leidenschaftliche und eindrucksvolle Predigt gehalten zu haben.
Als Reaktion auf Gerüchte über Streit und schlechte Regierungsführung von Kolumbus und seinen Brüdern sandte die spanische Krone Francisco de Bobadilla 1500 nach Hispaniola. Bobadilla war ein Adliger und ein Ritter des Calatrava-Ordens, und ihm wurden von den Spaniern breite Befugnisse übertragen Krone, jene von Colombus ersetzend. Die Krone musste das unvorhersehbare Colombus und seine Brüder zügeln, die nicht nur tyrannische Gouverneure waren, sondern auch im Verdacht standen, unrechtmäßig Reichtümer zu sammeln. 2005 wurde in den spanischen Archiven ein Dokument gefunden, das Berichte über die Misshandlungen von Columbus und seinen Brüdern aus erster Hand enthält.
Bobadilla traf im August 1500 mit 500 Männern und einer Handvoll einheimischer Sklaven ein, die Kolumbus auf einer früheren Reise nach Spanien gebracht hatte: Sie sollten durch königlichen Erlass befreit werden. Bobadilla fand die Situation so schlimm, wie er gehört hatte. Kolumbus und Bobadilla stießen aufeinander: Weil die Siedler Kolumbus wenig liebten, war Bobadilla in der Lage, ihn und seine Brüder in Ketten zu klatschen und sie in einen Kerker zu werfen. Im Oktober 1500 wurden die drei Brüder Columbus gefesselt nach Spanien zurückgeschickt. Von der Flaute bis zur Rückkehr als Gefangener nach Spanien war Columbus 'Dritte Reise ein Fiasko.
Zurück in Spanien konnte Kolumbus sich aus Schwierigkeiten herausreden: Er und seine Brüder wurden nach nur wenigen Wochen Gefängnis befreit.
Nach der ersten Reise hatte Columbus eine Reihe wichtiger Titel und Konzessionen erhalten. Er wurde zum Gouverneur und Vizekönig des neu entdeckten Landes ernannt und erhielt den Titel eines Admirals, der auf seine Erben übergehen sollte. Um 1500 begann die spanische Krone diese Entscheidung zu bereuen, da Kolumbus sich als ein sehr armer Gouverneur erwiesen hatte und das Land, das er entdeckt hatte, das Potenzial hatte, äußerst lukrativ zu sein. Wenn die Bedingungen seines ursprünglichen Vertrages eingehalten würden, würde die Familie Columbus irgendwann viel Reichtum von der Krone abziehen.
Obwohl er aus dem Gefängnis entlassen wurde und die meisten seiner Ländereien und Vermögen wiederhergestellt wurden, gab dieser Vorfall der Krone die Entschuldigung, die sie brauchten, um Columbus einige der kostspieligen Zugeständnisse abzunehmen, denen sie ursprünglich zugestimmt hatten. Die Positionen des Gouverneurs und des Vizekönigs waren verloren, und die Gewinne wurden ebenfalls gemindert. Kolumbus 'Kinder kämpften später mit gemischtem Erfolg um die Kolumbus zugestandenen Privilegien, und der Rechtsstreit zwischen der spanischen Krone und der Kolumbusfamilie über diese Rechte würde noch einige Zeit andauern. Kolumbus 'Sohn Diego würde aufgrund der Bedingungen dieser Vereinbarungen eine Zeit lang als Gouverneur von Hispaniola dienen.
Die Katastrophe, die die dritte Reise war, beendete im Wesentlichen die Kolumbus-Ära in der Neuen Welt. Während andere Entdecker wie Amerigo Vespucci glaubten, Kolumbus habe zuvor unbekanntes Land gefunden, hielt er hartnäckig an der Behauptung fest, er habe den östlichen Rand Asiens gefunden und werde bald die Märkte Indiens, Chinas und Japans finden. Obwohl viele am Hofe Columbus für verrückt hielten, war er in der Lage, eine vierte Reise zusammenzustellen, die, wenn überhaupt, eine größere Katastrophe war als die dritte.
Der Fall von Columbus und seiner Familie in der Neuen Welt schuf ein Machtvakuum, und der König und die Königin von Spanien füllten es schnell mit Nicolás de Ovando, einem spanischen Adligen, der zum Gouverneur ernannt wurde. Ovando war ein grausamer, aber effektiver Gouverneur, der unbarmherzig einheimische Siedlungen vernichtete und die Erforschung der Neuen Welt fortsetzte, um die Bühne für das Zeitalter der Eroberung zu bereiten.