Die überwältigenden Siege von General Ulysses Grant bei Forts Henry und Donelson im Februar 1862 führten zum Abzug der Streitkräfte der Konföderierten nicht nur aus dem Bundesstaat Kentucky, sondern auch aus dem größten Teil Westtennessees. Brigadegeneral Albert Sidney Johnston stellte seine 45.000 Soldaten in und um Corinth, Mississippi, auf. Dieser Standort war ein wichtiges Transportzentrum, da er ein Knotenpunkt für die Eisenbahnen Mobile & Ohio und Memphis & Charleston war, die oft als "Kreuzung der Konföderation" bezeichnet werden..
Bis April 1862 war die Armee von Generalmajor Grant in Tennessee auf fast 49.000 Soldaten angewachsen. Sie brauchten eine Pause, also machte Grant ein Camp auf der Westseite des Tennessee River in Pittsburg Landing, während er auf Verstärkung wartete und auch Soldaten ausbildete, die keine Kampferfahrung hatten. Grant plante auch mit Brigadegeneral William T. Sherman einen Angriff auf die Konföderierte Armee in Corinth, Mississippi. Außerdem wartete Grant auf das Eintreffen der Armee von Ohio, befohlen von Generalmajor Don Carlos Buell.
Anstatt in Korinth zu sitzen und zu warten, hatte General Johnston seine konföderierten Truppen in die Nähe von Pittsburg Landing verlegt. Am Morgen des 6. April 1862 unternahm Johnston einen Überraschungsangriff gegen Grants Armee und drückte den Rücken gegen den Tennessee River. Gegen 14.15 Uhr An diesem Tag wurde Johnston hinter seinem rechten Knie erschossen und starb innerhalb einer Stunde. Vor seinem Tod sandte Johnston seinen persönlichen Arzt, um verletzte Unionssoldaten zu behandeln. Es gibt Spekulationen, dass Johnston die Verletzung seines rechten Knies aufgrund einer Taubheitsgefühls aufgrund einer Verletzung seines Beckens, die er während des Texas-Unabhängigkeitskrieges 1837 erlitt, nicht verspürte.
Die konföderierten Streitkräfte wurden nun von General Pierre G.T. Beauregard. Obwohl man glaubte, dass Grants Streitkräfte verwundbar waren, traf Beauregard eine unkluge Entscheidung, den Kampf in der Nähe der Dämmerung dieses ersten Tages einzustellen.
An diesem Abend kamen Generalmajor Buell und seine 18.000 Soldaten schließlich in Grants Lager in der Nähe von Pittsburgs Landeplatz an. Am Morgen unternahm Grant seinen Gegenangriff gegen die Streitkräfte der Konföderierten, was zu einem großen Sieg für die Unionsarmee führte. Darüber hinaus schlossen Grant und Sherman eine enge Freundschaft auf dem Shiloh-Schlachtfeld, die ihnen während des gesamten Bürgerkriegs erhalten blieb und wohl zum endgültigen Sieg von Union am Ende dieses Konflikts führte.
Die Schlacht von Shiloh ist wahrscheinlich eine der bedeutendsten Schlachten des Bürgerkriegs. Zusätzlich zum Verlust der Schlacht erlitt die Konföderation einen Verlust, der sie möglicherweise den Tod von Brigadegeneral Albert Sidney Johnston am ersten Tag der Schlacht gekostet hat. Der Geschichte nach war General Johnston zum Zeitpunkt seines Todes der fähigste Befehlshaber der Konföderation - Robert E. Lee war zu diesem Zeitpunkt kein Feldkommandant -, da Johnston ein Karriere-Militäroffizier mit über 30 Jahren aktiver Erfahrung gewesen war. Am Ende des Krieges würde Johnston der ranghöchste Offizier sein, der auf beiden Seiten getötet wurde.
Die Schlacht von Shiloh war die bis dahin tödlichste Schlacht in der Geschichte der USA, bei der beide Seiten mehr als 23.000 Opfer zu beklagen hatten. Nach der Schlacht von Shiloh war es für Grant klar, dass die einzige Möglichkeit, die Konföderation zu besiegen, darin besteht, ihre Armeen zu zerstören.
Obwohl Grant sowohl Lob als auch Kritik für seine Aktionen im Vorfeld und während der Schlacht von Shiloh erhielt, entließ Generalmajor Henry Halleck Grant aus dem Kommando der Armee von Tennessee und übertrug das Kommando an Brigadegeneral George H. Thomas. Halleck begründete seine Entscheidung teilweise mit den Vorwürfen des Alkoholismus von Grant und beförderte Grant in die Position des Stellvertreters der westlichen Armeen, was Grant im Wesentlichen von seiner Position als aktiver Feldkommandant verdrängte. Grant wollte befehlen und war bereit zurückzutreten und wegzugehen, bis Sherman ihn davon überzeugt hatte.
Nach Shiloh ließ Halleck eine Schnecke nach Korinth kriechen, und Mississippi brauchte 30 Tage, um seine Armee um 30 Kilometer zu bewegen. Dabei konnte die gesamte dort stationierte konföderierte Streitmacht einfach davonlaufen. Unnötig zu erwähnen, dass Grant zu seiner Position als Kommandeur der Armee von Tennessee zurückgekehrt war und Halleck zum General der Union ernannt wurde. Dies bedeutet, dass sich Halleck von der Front zurückzog und ein Bürokrat wurde, dessen Hauptaufgabe die Koordinierung aller Streitkräfte der Union vor Ort war. Dies war eine wichtige Entscheidung, da Halleck in der Lage war, sich in dieser Position zu profilieren und gut mit Grant zusammenzuarbeiten, als sie weiter gegen die Konföderation kämpften.