Der am 23. März 1818 in Lowell, OH, geborene Don Carlos Buell war der Sohn eines erfolgreichen Bauern. Drei Jahre nach dem Tod seines Vaters im Jahr 1823 schickte ihn seine Familie zu einem Onkel nach Lawrenceburg, IN. Der junge Buell wurde an einer örtlichen Schule unterrichtet, wo er ein Gespür für Mathematik zeigte. Er arbeitete auch auf der Farm seines Onkels. Nach Abschluss seiner Schulzeit gelang es ihm 1837, eine Anstellung an der US-Militärakademie zu erhalten. Buell, ein mittelständischer Student in West Point, hatte mit übermäßigen Nachteilen zu kämpfen und wäre mehrmals beinahe ausgewiesen worden. Nach seinem Abschluss im Jahr 1841 belegte er in seiner Klasse Platz zweiunddreißig von zweiundfünfzig. Buell, der als zweiter Leutnant der 3. US-Infanterie zugeteilt wurde, erhielt Befehle, mit denen er in den Seminolenkriegen nach Süden reiste. Während seines Aufenthalts in Florida zeigte er unter seinen Männern Geschick für administrative Aufgaben und die Durchsetzung von Disziplin.
Mit dem Beginn des mexikanisch-amerikanischen Krieges im Jahr 1846 schloss sich Buell der Armee von Generalmajor Zachary Taylor im Norden Mexikos an. Er marschierte nach Süden und nahm im September an der Schlacht von Monterrey teil. Buell zeigte Mut unter Beschuss und wurde zum Captain befördert. Buell wurde im folgenden Jahr in die Armee von Generalmajor Winfield Scott versetzt und nahm an der Belagerung von Veracruz und der Schlacht von Cerro Gordo teil. Als sich die Armee Mexiko City näherte, spielte er eine Rolle bei den Schlachten von Contreras und Churubusco. Buell wurde schwer verwundet und für seine Taten zum Major gekürt. Mit dem Ende des Konflikts im Jahr 1848 zog er in das Büro des Generaladjutanten. Buell wurde 1851 zum Kapitän befördert und blieb bis in die 1850er Jahre im Stab. Als stellvertretender Generaladjutant des Pazifikministeriums an die Westküste entsandt, war er in dieser Rolle, als nach den Wahlen von 1860 die Sezessionskrise einsetzte.
Als der Bürgerkrieg im April 1861 begann, bereitete Buell die Rückkehr nach Osten vor. Bekannt für seine administrativen Fähigkeiten, erhielt er am 17. Mai 1861 eine Kommission als Brigadegeneral der Freiwilligen. Als Buell im September Washington, DC erreichte, erstattete er Generalmajor George B. McClellan Bericht und übernahm das Kommando über eine Division in der neu gebildeten Armee des Potomac. Dieser Auftrag erwies sich als kurz, als McClellan ihn anwies, im November nach Kentucky zu reisen, um Brigadegeneral William T. Sherman als Kommandeur des Department of the Ohio abzulösen. Buell übernahm das Kommando und nahm das Feld mit der Armee des Ohio. Auf der Suche nach Nashville, TN, empfahl er, entlang der Flüsse Cumberland und Tennessee voranzukommen. Dieser Plan wurde ursprünglich von McClellan abgelehnt, später jedoch von Streitkräften unter Brigadegeneral Ulysses S. Grant im Februar 1862 angewandt. Grant beförderte die Flüsse hinauf, eroberte Forts Henry und Donelson und zog Streitkräfte der Konföderierten von Nashville weg.
Buell's Army of the Ohio griff Nashville an und eroberte es gegen wenig Widerstand. In Anerkennung dieser Leistung wurde er am 22. März zum Generalmajor befördert. Trotzdem nahm seine Verantwortung ab, als seine Abteilung in der neuen Abteilung des Generalmajors Henry W. Halleck am Mississippi zusammengelegt wurde. Buell arbeitete weiterhin in Zentral-Tennessee und wurde angewiesen, sich mit Grants Armee in West-Tennessee in Pittsburg Landing zu vereinigen. Als sein Kommando auf dieses Ziel zusteuerte, wurde Grant in der Schlacht von Shiloh von Streitkräften der Konföderierten angegriffen, die von den Generälen Albert S. Johnston und P.G.T. Beauregard. Grant wurde während der Nacht von Buell verstärkt und kehrte in einen engen Verteidigungsbereich am Tennessee River zurück. Am nächsten Morgen setzte Grant Truppen beider Armeen ein, um einen massiven Gegenangriff zu starten, der den Feind in die Flucht schlug. Im Gefolge der Kämpfe glaubte Buell, dass nur seine Ankunft Grant vor einer Niederlage bewahrt hatte. Dieser Glaube wurde durch Geschichten in der Nordpresse verstärkt.
Im Anschluss an Shiloh vereinte Halleck seine Kräfte für einen Vorstoß auf das Schienenzentrum von Corinth, MS. Im Verlauf des Wahlkampfs wurde Buells Loyalität in Frage gestellt, da er sich strikt gegen die südliche Bevölkerung einsetzte und Anklage gegen erbeutete Untergebene erhob. Seine Position wurde weiter geschwächt durch die Tatsache, dass er Sklaven besaß, die von der Familie seiner Frau geerbt worden waren. Nachdem Buell an Hallecks Bemühungen gegen Korinth teilgenommen hatte, kehrte er nach Tennessee zurück und rückte mit der Memphis & Charleston Railroad langsam in Richtung Chattanooga vor. Dies wurde durch die Bemühungen der konföderierten Kavallerie behindert, die von den Brigadegenerälen Nathan Bedford Forrest und John Hunt Morgan angeführt wurde. Aufgrund dieser Überfälle musste Buell seine Kampagne im September abbrechen, als General Braxton Bragg eine Invasion in Kentucky begann.
Buell marschierte schnell nach Norden und versuchte zu verhindern, dass konföderierte Truppen Louisville einnahmen. Er erreichte die Stadt vor Bragg und versuchte, den Feind aus dem Staat zu vertreiben. Buell war Bragg überlegen und zwang den konföderierten Kommandeur, sich in Richtung Perryville zurückzuziehen. Als Buell sich am 7. Oktober der Stadt näherte, wurde er von seinem Pferd geworfen. Er konnte nicht reiten, richtete sein Hauptquartier drei Meilen von der Front entfernt ein und begann, Pläne für einen Angriff auf Bragg am 9. Oktober zu schmieden. Am nächsten Tag begann die Schlacht von Perryville, als Streitkräfte der Union und der Konföderierten um eine Wasserquelle kämpften. Die Kämpfe eskalierten im Laufe des Tages, als eines von Buells Korps der Masse von Braggs Armee gegenüberstand. Aufgrund eines akustischen Schattens bemerkte Buell die Kämpfe für einen Großteil des Tages nicht und brachte seine größere Anzahl nicht zum Tragen. Bragg kämpfte um eine Pattsituation und entschloss sich, sich nach Tennessee zurückzuziehen. Nach der Schlacht weitgehend inaktiv, folgte Buell Bragg langsam, bevor er sich entschloss, nach Nashville zurückzukehren, anstatt den Anweisungen seiner Vorgesetzten zu folgen, das östliche Tennessee zu besetzen.
Verärgert über Buells mangelndes Handeln nach Perryville, ließ ihn Präsident Abraham Lincoln am 24. Oktober ablösen und durch Generalmajor William S. Rosecrans ersetzen. Im folgenden Monat stand er einer Militärkommission gegenüber, die sein Verhalten im Gefolge der Schlacht untersuchte. Er erklärte, er habe den Feind wegen mangelnder Versorgung nicht aktiv verfolgt, und wartete sechs Monate, bis die Kommission ein Urteil fällte. Dies war nicht geplant und Buell verbrachte einige Zeit in Cincinnati und Indianapolis. Als Grant im März 1864 das Amt des Generaldirektors der Union antrat, empfahl er, Buell ein neues Kommando zu übertragen, da er ihn für einen loyalen Soldaten hielt. Buell lehnte die angebotenen Aufträge zu seinem großen Zorn ab, da er nicht bereit war, unter Offizieren zu dienen, die einst seine Untergebenen gewesen waren.
Buell trat am 23. Mai 1864 von seinem Auftrag zurück und verließ die US-Armee, um ins Privatleben zurückzukehren. Als Anhänger von McClellans Präsidentschaftskampagne ließ er sich nach Kriegsende in Kentucky nieder. Buell trat in den Bergbau ein und wurde Präsident der Green River Iron Company. Später fungierte er als staatlicher Rentenvermittler. Buell starb am 19. November 1898 in Rockport, KY, und wurde später auf dem Bellefontaine Cemetery in St. Louis, MO, beigesetzt.