Die aus Laurel, Mississippi, stammende Mary Violet Leontyne Price verfolgte nach ihrem Abschluss am College mit einem B.A. 1948, wo sie studiert hatte, um Musiklehrerin zu werden. Als sie neun Jahre alt war, hatte sie sich als erste zum Singen inspirieren lassen, als sie ein Marian Anderson-Konzert hörte. Ihre Eltern ermutigten sie, Klavier zu lernen und im Kirchenchor zu singen. Nach ihrem College-Abschluss ging Leontyne Price nach New York, wo sie an der Juilliard School of Music unter der Anleitung von Florence Page Kimball studierte. Ihr Vollstipendium bei Juilliard wurde durch eine großzügige Freundin der Familie, Elizabeth Chisholm, ergänzt, die den größten Teil der Lebenshaltungskosten übernahm.
Nach Juilliard hatte sie ihr Debüt 1952 am Broadway in Virgil Thomsons Wiederbelebung von Vier Heilige in drei Akten. Ira Gershwin, basierend auf dieser Leistung, wählte Price als Bess in einer Wiederbelebung von Porgy und bess das spielte New York City 1952-54 und tourte dann sowohl national als auch international. Sie heiratete ihren Co-Star William Warfield, der auf der Tour Porgy spielte, aber sie trennten sich und ließen sich später scheiden.
1955 wurde Leontyne Price ausgewählt, die Titelrolle in einer Fernsehproduktion von zu singen Tosca, der erste schwarze Sänger in einer TV-Opernproduktion zu werden. NBC lud sie 1956, 1957 und 1960 zu weiteren Opernübertragungen ein.
1957 debütierte sie in ihrer ersten Bühnenoper, der amerikanischen Erstaufführung von Dialoge der Karmeliter von Poulenc. Bis 1960 trat sie hauptsächlich in San Francisco auf, 1958 in Wien und 1960 in Mailand. In San Francisco trat sie erstmals auf Aida das sollte eine Unterschriftenrolle werden; Diese Rolle spielte sie auch in ihrer zweiten Wiener Aufführung. Sie trat auch mit der Chicago Lyric Opera und dem American Opera Theatre auf.
Als sie von einer erfolgreichen internationalen Tournee zurückkehrte, gab sie ihr Debüt an der Metropolitan Opera in New York im Januar 1961 als Leonora in New York Il Trovatore. Die Standing Ovations dauerten 42 Minuten. Leontyne Price entwickelte sich dort schnell zu einer der führenden Sopranistinnen. Bis zu ihrer Pensionierung im Jahr 1985 machte sie die Met zu ihrer ersten Basis. Sie war die fünfte schwarze Sängerin in der Opernkompanie der Met und die erste, die dort wirklich Berühmtheit erlangte.
Leontyne Price, der besonders mit Verdi und Barber in Verbindung gebracht wurde, sang die Rolle des Kleopatra, die Barber für sie kreierte, bei der Eröffnung des neuen Lincoln Center-Hauses für die Met. Zwischen 1961 und 1969 trat sie in 118 Produktionen im Metropolitan auf. Danach begann sie, zu vielen Auftritten im Metropolitan und anderswo „Nein“ zu sagen. Ihre Selektivität verschaffte ihr den Ruf, arrogant zu sein, obwohl sie es tat, um eine Überbelichtung zu vermeiden.
Sie trat auch bei Konzerten auf, insbesondere in den 1970er Jahren, und war in ihren Aufnahmen produktiv. Viele ihrer Aufnahmen waren bei RCA, mit der sie zwei Jahrzehnte lang einen Exklusivvertrag hatte.
Nach ihrem Rücktritt von der Met gab sie weiterhin Konzerte.