Nachdem die Vereinigten Staaten 1821 den Adams-On-Vertrag ratifiziert hatten, kauften sie Florida offiziell von Spanien. Amerikanische Beamte übernahmen die Kontrolle und schlossen zwei Jahre später den Vertrag von Moultrie Creek, der ein großes Reservat in Zentralflorida für die Seminolen einrichtete. Bis 1827 war die Mehrheit der Seminolen in das Reservat umgezogen und Fort King (Ocala) wurde in der Nähe unter der Leitung von Colonel Duncan L. Clinch errichtet. Obwohl die nächsten fünf Jahre weitgehend friedlich verliefen, riefen einige dazu auf, die Seminolen westlich des Mississippi umzusiedeln. Dies war teilweise auf Probleme zurückzuführen, die sich um die Seminolen drehten und Schutz für entflohene Sklaven boten, eine Gruppe, die unter dem Namen Black Seminoles bekannt wurde. Außerdem verließen die Seminolen zunehmend das Reservat, da die Jagd auf ihrem Land schlecht war.
Um das Seminole-Problem zu beseitigen, verabschiedete Washington 1830 das Indian Removal Act, das ihre Verlagerung nach Westen forderte. Bei einem Treffen in Payne's Landing, FL, im Jahr 1832 diskutierten die Beamten die Umsiedlung mit den führenden Chefs der Seminole. Im Vertrag von Paynes Landung wurde vereinbart, dass die Seminolen umziehen würden, wenn ein Oberstenrat zustimme, dass die Länder im Westen geeignet seien. Bei einer Landtour in der Nähe des Creek-Reservats stimmte der Stadtrat zu und unterzeichnete ein Dokument, das besagte, dass das Land akzeptabel sei. Als sie nach Florida zurückkehrten, verzichteten sie schnell auf ihre vorherige Erklärung und behaupteten, sie seien gezwungen gewesen, das Dokument zu unterschreiben. Trotzdem wurde der Vertrag vom US-Senat ratifiziert und die Seminolen erhielten drei Jahre Zeit für ihren Umzug.
Im Oktober 1834 informierten die Chefs der Seminole den Agenten in Fort King, Wiley Thompson, dass sie nicht vorhatten, umzuziehen. Während Thompson Berichte erhielt, wonach die Seminolen Waffen sammelten, machte Clinch Washington darauf aufmerksam, dass möglicherweise Gewalt erforderlich ist, um die Seminolen zur Umsiedlung zu zwingen. Nach weiteren Diskussionen im Jahr 1835 stimmten einige der Seminole-Chefs einem Umzug zu, die mächtigsten lehnten dies jedoch ab. Während sich die Situation verschlechterte, unterbrach Thompson den Verkauf von Waffen an die Seminolen. Im Laufe des Jahres begannen kleinere Angriffe in Florida. Als diese sich zu verschärfen begannen, bereitete sich das Territorium auf den Krieg vor. Im Dezember wies die US-Armee Major Francis Dade an, zwei Kompanien von Fort Brooke (Tampa) nach Norden zu bringen, um Fort King zu stärken. Als sie marschierten, wurden sie von den Seminolen beschattet. Am 28. Dezember griffen die Seminolen an und töteten bis auf zwei von Dades 110 Männern. Am selben Tag wurde Thompson von einer Gruppe des Kriegers Osceola überfallen und getötet.
Als Reaktion darauf zog Clinch nach Süden und kämpfte am 31. Dezember in der Nähe ihrer Basis in der Cove of the Withlacoochee River gegen die Seminolen. Als der Krieg schnell eskalierte, wurde Generalmajor Winfield Scott beauftragt, die Bedrohung durch die Seminole zu beseitigen. Seine erste Aktion bestand darin, Brigadegeneral Edmund P. Gaines anzuweisen, mit einer Streitmacht von rund 1.100 Stammgästen und Freiwilligen anzugreifen. Als Gaines aus New Orleans in Fort Brooke ankam, rückten seine Truppen auf Fort King zu. Auf dem Weg begruben sie die Leichen von Dades Kommando. Als sie in Fort King ankamen, waren die Vorräte knapp. Nach einer Besprechung mit Clinch, der in Fort Drane im Norden ansässig war, entschloss sich Gaines, über die Bucht des Withlacoochee River nach Fort Brooke zurückzukehren. Im Februar zog er am Fluss entlang und engagierte Mitte Februar die Seminolen. Da er nicht weiterkommen konnte und wusste, dass es in Fort King keine Vorräte gab, entschied er sich, seine Position zu festigen. Eingesperrt wurde Gaines Anfang März von Clinchs Männern gerettet, die aus Fort Drane heruntergekommen waren (Karte).
Nachdem Gaines gescheitert war, entschloss sich Scott, persönlich das Kommando über die Operationen zu übernehmen. Er war ein Held des Krieges von 1812 und plante eine groß angelegte Kampagne gegen die Bucht, in der 5.000 Mann in drei Kolonnen gefordert wurden, um das Gebiet gemeinsam zu besetzen. Obwohl alle drei Säulen am 25. März an Ort und Stelle sein sollten, kam es zu Verzögerungen und sie waren erst am 30. März fertig. Scott reiste mit einer von Clinch angeführten Säule in die Bucht, stellte jedoch fest, dass die Seminole-Dörfer verlassen worden waren. Scott hatte kaum Vorräte und zog sich nach Fort Brooke zurück. Im Laufe des Frühlings nahmen die Seminolenangriffe und das Auftreten von Krankheiten zu und zwangen die US-Armee, sich von Schlüsselposten wie Forts King und Drane zurückzuziehen. Gouverneur Richard K. Call wollte das Blatt wenden und nahm im September mit einer Gruppe von Freiwilligen das Feld in Beschlag. Während eine erste Kampagne auf dem Withlacoochee scheiterte, engagierte er im November die Seminolen in der Schlacht am Wahoo-Sumpf. Call konnte während der Kämpfe nicht weiterkommen und fiel zurück nach Volusia, FL.
Am 9. Dezember 1836 entließ Generalmajor Thomas Jesup Call. Als Jesup im Creek-Krieg von 1836 siegreich war, versuchte er, die Seminolen niederzureißen, und seine Streitkräfte stiegen schließlich auf rund 9.000 Mann. In Zusammenarbeit mit der US Navy und dem Marine Corps begann Jesup, das amerikanische Schicksal zu verändern. Am 26. Januar 1837 errangen amerikanische Truppen einen Sieg bei Hatchee-Lustee. Kurz darauf gingen die Seminolenchefs wegen eines Waffenstillstands auf Jesup zu. Bei einem Treffen im März wurde eine Einigung erzielt, die es den Seminolen ermöglichte, mit "ihren Negern und [ihrem]" nach Westen zu ziehen ". Als die Seminolen in die Lager kamen, wurden sie von Sklavenfängern und Schuldeneintreibern angesprochen. Nachdem sich die Beziehungen wieder verschlechterten, trafen zwei Seminolenführer, Osceola und Sam Jones, ein und führten rund 700 Seminolen ab. Vor Wut nahm Jesup den Betrieb wieder auf und schickte Razzien auf das Gebiet der Seminolen. Im Zuge dessen nahmen seine Männer die Anführer König Philip und Uchee Billy gefangen.
In dem Bestreben, das Problem zu lösen, griff Jesup auf Tricks zurück, um die Führer der Seminole zu fangen. Im Oktober verhaftete er Coacoochee, den Sohn von König Philip, nachdem er seinen Vater gezwungen hatte, einen Brief mit der Bitte um ein Treffen zu schreiben. Im selben Monat arrangierte Jesup ein Treffen mit Osceola und Coa Hadjo. Obwohl die beiden Seminolenführer unter einer Waffenstillstandsfahne eintrafen, wurden sie schnell gefangen genommen. Während Osceola drei Monate später an Malaria sterben würde, floh Coacoochee aus der Gefangenschaft. Später im Herbst setzte Jesup eine Delegation von Cherokees ein, um zusätzliche Seminaristenführer zu ermitteln, damit diese verhaftet werden konnten. Zur gleichen Zeit baute Jesup eine große Streitmacht auf. Er teilte sich in drei Säulen auf und versuchte, die restlichen Seminolen nach Süden zu zwingen. Eine dieser Kolonnen, angeführt von Oberst Zachary Taylor, traf am Weihnachtstag auf eine starke Truppe der Seminolen, angeführt von Alligator. Taylor gewann einen blutigen Sieg in der Schlacht am Lake Okeechobee.
Als Jesups Streitkräfte sich vereinigten und ihren Feldzug fortsetzten, führte eine Armee-Marine-Truppe am 12. Januar 1838 eine erbitterte Schlacht am Jupiter Inlet. Ihr Rückzug wurde von Leutnant Joseph E. Johnston gedrängt. Zwölf Tage später gewann Jesups Armee in der Schlacht von Loxahatchee in der Nähe den Sieg. Im darauffolgenden Monat sprachen führende Seminolenchefs Jesup an und boten an, den Kampf einzustellen, wenn sie einen Vorbehalt in Südflorida bekamen. Während Jesup diesen Ansatz befürwortete, wurde er vom Kriegsministerium abgelehnt und erhielt den Befehl, weiter zu kämpfen. Da sich eine große Anzahl Seminolen um sein Lager versammelt hatte, informierte er sie über Washingtons Entscheidung und sperrte sie schnell ein. Jesup war des Konflikts überdrüssig und bat um Erleichterung. Er wurde im Mai von Taylor abgelöst, der zum Brigadegeneral befördert wurde.
Taylor arbeitete mit reduzierten Kräften und versuchte, Nordflorida zu schützen, damit die Siedler in ihre Häuser zurückkehren konnten. Um die Region zu sichern, bauten sie eine Reihe kleiner Forts, die durch Straßen miteinander verbunden waren. Während diese amerikanischen Siedler beschützten, nutzte Taylor größere Formationen, um die verbleibenden Seminolen aufzuspüren. Dieser Ansatz war größtenteils erfolgreich und die Kämpfe wurden in der zweiten Hälfte des Jahres 1838 leiser. Um den Krieg zu beenden, entsandte Präsident Martin Van Buren Generalmajor Alexander Macomb, um Frieden zu schließen. Nach einem langsamen Start führten die Verhandlungen schließlich am 19. Mai 1839 zu einem Friedensvertrag, der eine Reservierung in Südflorida ermöglichte. Der Frieden hielt etwas mehr als zwei Monate an und endete, als Seminoles am 23. Juli an einem Handelsposten am Caloosahatchee River das Kommando von Oberst William Harney angriff. Nach diesem Vorfall kam es erneut zu Angriffen und Überfällen amerikanischer Truppen und Siedler. Im Mai 1840 wurde Taylor eine Versetzung gewährt und durch Brigadegeneral Walker K. Armistead ersetzt.
Trotz des Wetters und der drohenden Krankheit ging Armistead im Sommer in die Offensive. Er schlug gegen die Ernten und Siedlungen von Seminole ein und versuchte, ihnen Vorräte und Nahrung zu entziehen. Armistead übergab die Verteidigung Nordfloridas an die Miliz und setzte die Seminolen unter Druck. Trotz eines Seminolenangriffs auf Indian Key im August setzten die amerikanischen Streitkräfte die Offensive fort und Harney führte im Dezember einen erfolgreichen Angriff auf die Everglades durch. Zusätzlich zur militärischen Aktivität setzte Armistead ein System von Bestechungsgeldern und Anreizen ein, um verschiedene Seminolenführer davon zu überzeugen, ihre Bande nach Westen zu führen.
Im Mai 1841 übergab Armistead die Operationen an Colonel William J. Worth und verließ Florida. Worth setzte Armisteads Raubzugssystem in diesem Sommer fort und räumte die Bucht von Withlacoochee und einen Großteil Nordfloridas. Er eroberte Coacoochee am 4. Juni und setzte den Seminolenführer ein, um diejenigen, die sich widersetzten, einzuladen. Dies hat sich teilweise als erfolgreich erwiesen. Im November griffen US-Truppen den Big Cypress Swamp an und brannten mehrere Dörfer nieder. Da die Kämpfe Anfang 1842 zu Ende gingen, empfahl Worth, die verbleibenden Seminolen an Ort und Stelle zu lassen, wenn sie in einem informellen Reservat im Süden Floridas bleiben würden. Im August traf sich Worth mit den Führern der Seminole und bot die letzten Anreize für einen Umzug an.
Worth glaubte, dass die letzten Seminolen entweder umziehen oder in das Reservat ziehen würden, und erklärte den Krieg am 14. August 1842 für beendet. Er verabschiedete sich und übergab das Kommando an Oberst Josiah Vose. Kurze Zeit später wurden die Angriffe auf Siedler wieder aufgenommen und Vose wurde angewiesen, die Bands anzugreifen, die sich noch außerhalb des Reservats befanden. In der Sorge, dass sich eine solche Aktion negativ auf die Befolgenden auswirken würde, bat er um die Erlaubnis, nicht anzugreifen. Dies wurde jedoch gewährt, als Worth im November zurückkehrte und wichtige Seminaristenführer wie Otiarche und Tiger Tail einführte und sicherte. Worth, der in Florida blieb, berichtete Anfang 1843, dass die Situation weitgehend friedlich sei und dass nur 300 Seminolen, die sich alle im Reservat befänden, auf dem Territorium verblieben.
Während Operationen in Florida erlitt die US-Armee 1.466 Tote, wobei die meisten an Krankheiten starben. Seminolverluste sind nicht mit Sicherheit bekannt. Der Zweite Seminolenkrieg erwies sich als der längste und kostspieligste Konflikt mit einer von den Vereinigten Staaten gefochtenen indianischen Gruppe. Im Verlauf der Kämpfe sammelten zahlreiche Offiziere wertvolle Erfahrungen, die ihnen im mexikanisch-amerikanischen Krieg und im Bürgerkrieg gute Dienste leisten würden. Obwohl Florida friedlich blieb, drängten die Behörden auf dem Territorium auf die vollständige Entfernung der Seminolen. Dieser Druck nahm in den 1850er Jahren zu und führte schließlich zum dritten Seminolenkrieg (1855-1858)..