Jefferson wuchs in Virginia auf und wuchs bei den Waisenkindern des Freundes seines Vaters, William Randolph, auf. Er wurde von 9 bis 14 Jahren von einem Geistlichen namens William Douglas erzogen, von dem er Griechisch, Latein und Französisch lernte. Anschließend besuchte er die Reverend James Maury's School, bevor er das College of William and Mary besuchte. Er studierte Rechtswissenschaften bei George Wythe, dem ersten amerikanischen Rechtsprofessor. Er wurde 1767 als Rechtsanwalt zugelassen.
Jefferson war der Sohn von Oberst Peter Jefferson, einem Pflanzer und Beamten, und Jane Randolph. Sein Vater starb, als Thomas 14 Jahre alt war. Zusammen hatten sie sechs Schwestern und einen Bruder. Am 1. Januar 1772 heiratete er Martha Wayles Skelton. Sie starb jedoch nach zehnjähriger Ehe. Zusammen hatten sie zwei Töchter: Martha "Patsy" und Mary "Polly". Es gibt auch Spekulationen über die Nachkommenschaft mehrerer Kinder durch die Sklavin Sally Hemings.
Jefferson diente im House of Burgesses (1769-74). Er sprach sich gegen Großbritanniens Vorgehen aus und war Mitglied des Committee of Correspondence. Er war Mitglied des Kontinentalkongresses (1775-76) und wurde dann Mitglied des Virginia House of Delegates (1776-76). Er war der Gouverneur von Va. Während eines Teils des Unabhängigkeitskrieges (1779-81). Er wurde nach dem Krieg als Minister nach Frankreich geschickt (1785-89).
Präsident Washington ernannte Jefferson zum ersten Außenminister. Er hat sich mit dem Finanzminister Alexander Hamilton darüber gestritten, wie die USA mit Frankreich und Großbritannien umgehen sollen. Hamilton wünschte sich auch eine stärkere Bundesregierung als Jefferson. Jefferson trat schließlich zurück, weil er sah, dass Washington stärker von Hamilton beeinflusst wurde als er. Jefferson diente später von 1797 bis 1801 als Vizepräsident unter John Adams.
Im Jahr 1800 war Jefferson der republikanische Kandidat mit Aaron Burr als sein Vizepräsident. Er lief in einer sehr umstrittenen Kampagne gegen John Adams, unter dem er als Vizepräsident gedient hatte. Die Föderalisten nutzten die Alien- und Sedition Acts zu ihrem Vorteil. Jefferson und Madison hatten sich entschieden dagegen ausgesprochen und behauptet, sie seien verfassungswidrig (Resolutionen von Kentucky und Virginia). Jefferson und Burr nahmen an der Wahl teil, die eine nachstehend beschriebene Wahlkontroverse auslöste.
Obwohl bekannt war, dass Jefferson bei den Wahlen von 1800 für Präsident und Burr für Vizepräsident kandidierte, würde derjenige zum Präsidenten gewählt, der die meisten Stimmen erhielt. Es gab keine Bestimmung, die klarstellte, wer für welches Amt kandidierte. Burr weigerte sich zuzugeben, und die Abstimmung ging an das Repräsentantenhaus. Jeder Staat hat eine Stimme abgegeben; Es dauerte 36 Stimmzettel, um zu entscheiden. Jefferson gewann mit 10 von 14 Staaten. Dies führte direkt zur Verabschiedung des 12. Verfassungszusatzes, mit dem dieses Problem behoben wurde.
Jefferson wurde 1804 von Caucus mit George Clinton als seinem Vizepräsidenten ernannt. Er lief gegen Charles Pinckney aus South Carolina. Während der Kampagne gewann Jefferson leicht. Die Föderalisten waren mit radikalen Elementen gespalten, die zum Sturz der Partei führten. Jefferson erhielt 162 Wahlstimmen gegen Pinckneys 14.
Die ereignislose Machtübertragung zwischen dem Föderalisten John Adams und dem Republikaner Thomas Jefferson war ein bedeutendes Ereignis in der amerikanischen Geschichte. Jefferson verbrachte einige Zeit damit, sich mit der föderalistischen Agenda zu befassen, mit der er nicht einverstanden war. Er ließ die Alien- und Sedition Acts ohne Erneuerung enden. Er ließ die Steuer auf Alkohol, die den Whisky-Aufstand auslöste, aufheben. Dies verringerte die staatlichen Einnahmen und veranlasste Jefferson, die Kosten zu senken, indem das Militär reduziert und stattdessen auf staatliche Milizen gesetzt wurde.
Ein wichtiges frühes Ereignis während Jeffersons Regierung war der Gerichtsfall, Marbury gegen Madison, was die Befugnis des Obersten Gerichtshofs begründete, Bundesgesetze verfassungswidrig zu regeln.
Amerika führte während seiner Amtszeit (1801-05) einen Krieg mit den Barbarenstaaten. Die USA hatten Piraten aus diesem Gebiet Tribut gezollt, um Angriffe auf amerikanische Schiffe zu stoppen. Als die Piraten um mehr Geld baten, weigerte sich Jefferson, Tripolis anzuführen, um den Krieg zu erklären. Dies endete mit Erfolg für die USA, die Tripolis nicht mehr würdigen mussten. Amerika zahlte jedoch weiterhin an den Rest der Barbarenstaaten.
1803 kaufte Jefferson das Territorium von Louisiana für 15 Millionen US-Dollar von Frankreich. Dies gilt als der wichtigste Akt seiner Verwaltung. Er schickte Lewis und Clark auf ihre berühmte Expedition, um das neue Territorium zu erkunden.
Im Jahr 1807 beendete Jefferson den ausländischen Sklavenhandel ab dem 1. Januar 1808. Er begründete auch den Präzedenzfall von Executive Privilege, wie oben erläutert.
Am Ende seiner zweiten Amtszeit befanden sich Frankreich und Großbritannien im Krieg, und amerikanische Handelsschiffe wurden häufig ins Visier genommen. Als die Briten an Bord der amerikanischen Fregatte gingen, Chesapeake, Sie zwangen (beeindruckten) drei Soldaten, an ihrem Schiff zu arbeiten, und töteten einen wegen Hochverrats. Jefferson unterzeichnete daraufhin das Embargo Act von 1807. Dies hinderte Amerika daran, ausländische Waren zu exportieren und zu importieren. Jefferson glaubte, dass dies den Handel in Frankreich und Großbritannien beeinträchtigen würde. Es hatte jedoch den gegenteiligen Effekt, der den amerikanischen Handel beeinträchtigte.