Am 11. Mai 1502 brach Christoph Kolumbus mit einer Flotte von vier Schiffen zu seiner vierten und letzten Reise in die Neue Welt auf. Seine Mission war es, unbekannte Gebiete im Westen der Karibik zu erkunden, in der Hoffnung, eine Passage zum Orient zu finden. Während Columbus Teile des südlichen Mittelamerikas erkundete, zerfielen seine Schiffe während der Reise und Columbus und seine Männer blieben fast ein Jahr lang gestrandet.
Seit Columbus 'gewagter Entdeckungsreise von 1492 war viel passiert. Nach dieser historischen Reise wurde Kolumbus zurück in die Neue Welt geschickt, um eine Kolonie zu gründen. Als begabter Seemann war Columbus ein schrecklicher Verwalter, und die Kolonie, die er auf Hispaniola gründete, wandte sich gegen ihn. Nach seiner dritten Reise wurde Kolumbus festgenommen und in Ketten nach Spanien zurückgeschickt. Obwohl er schnell vom König und der Königin befreit wurde, war sein Ruf in Trümmern.
Mit 51 Jahren wurde Kolumbus von den Mitgliedern des königlichen Hofes zunehmend als Exzentriker angesehen, möglicherweise aufgrund seiner Überzeugung, dass Spanien die Welt unter dem Christentum vereinte (was sie schnell mit Gold und Reichtum aus der Neuen Welt erreichen würden) würde enden. Er neigte auch dazu, sich wie ein einfacher Barfußpater zu kleiden und nicht wie der reiche Mann, zu dem er geworden war.
Trotzdem erklärte sich die Krone bereit, eine letzte Entdeckungsreise zu finanzieren. Mit königlicher Unterstützung fand Kolumbus bald vier seetüchtige Schiffe: die Capitana, Gallega, Vizcaína, und Santiago de Palos. Seine Brüder Diego und Bartholomäus sowie sein Sohn Fernando wurden als Besatzungsmitglieder verpflichtet, ebenso wie einige Veteranen seiner früheren Reisen.
Kolumbus war nicht willkommen, als er auf die Insel Hispaniola zurückkehrte. Zu viele Siedler erinnerten sich an seine grausame und ineffektive Verwaltung. Trotzdem machte er Hispaniola nach seinem ersten Besuch in Martinique und Puerto Rico zu seinem Reiseziel, weil er hoffte, das tauschen zu können Santiago de Palos für ein schnelleres Schiff, während dort. Als er auf eine Antwort wartete, bemerkte Columbus, dass sich ein Sturm näherte und sandte dem derzeitigen Gouverneur, Nicolás de Ovando, eine Nachricht, dass er erwägen sollte, die Flotte, die nach Spanien fliegen sollte, zu verschieben.
Gouverneur Ovando ärgerte sich über die Einmischung und zwang Columbus, seine Schiffe in einer nahe gelegenen Flussmündung zu verankern. Er ignorierte den Rat des Forschers und sandte die Flotte von 28 Schiffen nach Spanien. Ein gewaltiger Hurrikan versenkte 24 von ihnen: drei kehrten zurück und nur einer (ironischerweise derjenige, der Kolumbus 'persönliche Gegenstände enthielt, die er nach Spanien schicken wollte) kam sicher an. Trotzdem blieben Kolumbus 'eigene Schiffe, die alle schwer angeschlagen waren, über Wasser.
Nachdem der Hurrikan vorbei war, machte sich Kolumbus 'kleine Flotte auf die Suche nach einer Passage nach Westen. Die Stürme ließen jedoch nicht nach und die Reise wurde zur Hölle. Die Schiffe, die bereits durch die Kräfte des Hurrikans beschädigt worden waren, erlitten erheblich mehr Misshandlungen. Schließlich erreichten Kolumbus und seine Schiffe Mittelamerika und ankerten vor der Küste von Honduras auf einer Insel, die viele für Guanaja halten, wo sie so viele Reparaturen wie möglich durchführten und Vorräte übernahmen.
Bei der Erkundung Mittelamerikas traf Columbus auf eine der größten Zivilisationen im Landesinneren. Die Flotte des Kolumbus kam mit einem Handelsschiff in Kontakt, einem sehr langen, breiten Kanu voller Waren und Händler, bei denen es sich vermutlich um Mayas aus Yucatan handelte. Die Händler trugen Kupferwerkzeuge und Waffen, Schwerter aus Holz und Feuerstein, Textilien und ein bierartiges Getränk aus fermentiertem Mais. Seltsamerweise beschloss Kolumbus, die interessante Handelszivilisation nicht zu untersuchen, und wandte sich nicht nach Norden, als er in Mittelamerika ankam, sondern nach Süden.
Columbus erforschte weiter den Süden entlang der Küsten des heutigen Nicaragua, Costa Rica und Panama. Dort tauschten Columbus und seine Crew, wann immer möglich, Essen und Gold ein. Sie begegneten verschiedenen einheimischen Kulturen und beobachteten Steinstrukturen sowie den Anbau von Mais auf Terrassen.
Anfang 1503 begann die Struktur der Schiffe zu versagen. Zusätzlich zu den Sturmschäden, die die Schiffe erlitten hatten, wurde festgestellt, dass sie auch von Termiten befallen waren. Kolumbus segelte widerwillig nach Santo Domingo, um Hilfe zu suchen - aber die Schiffe schafften es nur bis Santa Gloria (St. Ann's Bay), Jamaika, bevor sie außer Gefecht gesetzt wurden.
Kolumbus und seine Männer taten, was sie konnten, und zerlegten die Schiffe, um Unterstände und Befestigungen zu bauen. Sie bildeten eine Beziehung zu den Einheimischen, die ihnen Essen brachten. Kolumbus konnte Ovando von seiner misslichen Lage in Kenntnis setzen, aber Ovando hatte weder die Mittel noch die Neigung zu helfen. Columbus und seine Männer schmachteten ein Jahr lang auf Jamaika und überlebten Stürme, Meutereien und einen unruhigen Frieden mit den Eingeborenen. (Mit Hilfe eines seiner Bücher konnte Columbus die Eingeborenen beeindrucken, indem er eine Sonnenfinsternis richtig vorhersagte.)
Im Juni 1504 trafen schließlich zwei Schiffe ein, um Columbus und seine Besatzung abzuholen. Kolumbus kehrte nach Spanien zurück, nur um zu erfahren, dass seine geliebte Königin Isabella im Sterben lag. Ohne ihre Unterstützung würde er nie wieder in die Neue Welt zurückkehren.
Die letzte Reise von Columbus ist vor allem für neue Erkundungen bemerkenswert, hauptsächlich entlang der Küste Mittelamerikas. Es ist auch für Historiker von Interesse, die die Beschreibungen der einheimischen Kulturen schätzen, die Kolumbus 'kleine Flotte angetroffen hat, insbesondere jene Abschnitte, die die Mayahändler betreffen. Ein Teil der vierten Reise-Crew würde sich größeren Dingen zuwenden: Cabin Boy Antonio de Alaminos pilotierte und erkundete schließlich einen Großteil der westlichen Karibik. Kolumbus 'Sohn Fernando schrieb eine Biographie seines berühmten Vaters.