Mit 20 Jahren regierte Karl V. 1520 über 700 Jahre zuvor die größte europäische Landsammlung seit Karl dem Großen. Karl war Herzog von Burgund, König des spanischen Reiches und der Habsburger Gebiete, zu denen Österreich und Ungarn sowie der Heilige Römische Kaiser gehörten. Er erwarb sein ganzes Leben lang immer mehr Land. Problematisch für Charles, aber interessant für Historiker, erwarb er diese Gebiete Stück für Stück - es gab kein einziges Erbe - und viele der Gebiete waren unabhängige Länder mit eigenen Regierungssystemen und wenig gemeinsamem Interesse. Dieses Reich, oder Monarchia, mag Charles Macht gebracht haben, aber es verursachte ihm auch große Probleme.
Karl erbte 1516 das spanische Reich; Dazu gehörten die Halbinsel Spanien, Neapel, mehrere Inseln im Mittelmeer und große Teile Amerikas. Obwohl Charles ein klares Erbrecht hatte, störte ihn die Art und Weise, wie er dies tat: 1516 wurde Charles im Auftrag seiner geisteskranken Mutter Regent des spanischen Reiches. Nur ein paar Monate später, als seine Mutter noch am Leben war, erklärte Charles sich selbst zum König.
Die Art und Weise, wie Charles auf den Thron stieg, sorgte für Aufregung. Einige Spanier wünschten sich, dass seine Mutter an der Macht blieb. andere unterstützten Charles 'kleinen Bruder als Erben. Auf der anderen Seite gab es viele, die zum Hof des neuen Königs strömten. Charles verursachte mehr Probleme in der Art und Weise, wie er das Königreich anfangs regierte: Einige befürchteten, er sei unerfahren, und einige Spanier befürchteten, Charles würde sich auf seine anderen Länder konzentrieren, wie die, die er von Kaiser Maximilian erben würde. Diese Befürchtungen verschärften sich, als Charles sein anderes Geschäft aufgab und zum ersten Mal nach Spanien reiste: achtzehn Monate.
Charles verursachte andere, viel greifbarere Probleme, als er 1517 ankam. Er versprach einer Ansammlung von Städten namens Cortes, keine Ausländer für wichtige Positionen zu ernennen. er gab dann Briefe heraus, die bestimmte Ausländer einbürgerten, und ernannte sie zu wichtigen Positionen. Nachdem Karl 1517 von den Cortes von Kastilien eine große Subvention für die Krone erhalten hatte, brach er mit der Tradition und forderte eine weitere große Zahlung, während die erste gezahlt wurde. Er hatte bisher nur wenig Zeit in Kastilien verbracht, und das Geld bestand darin, seinen Anspruch auf den Thron des Heiligen Römischen Reiches zu finanzieren, ein fremdes Abenteuer, das die Kastilier fürchteten. Dies und seine Schwäche bei der Lösung innerer Konflikte zwischen den Städten und den Adligen sorgten für große Aufregung.
In den Jahren 1520 - 21 erlebte Spanien in seinem kastilischen Königreich einen großen Aufstand, der als "der größte städtische Aufstand in Europa der Frühen Neuzeit" bezeichnet wurde. (Bonney, Die europäischen Dynastiestaaten, Longman, 1991, p. 414) Obwohl dies mit Sicherheit zutrifft, verdeckt diese Aussage eine spätere, aber immer noch bedeutende ländliche Komponente. Es ist immer noch umstritten, wie kurz der Aufstand vor dem Erfolg stand, aber dieser Aufstand der kastilischen Städte - die ihre eigenen Gemeinderäte oder „Kommunen“ bildeten - beinhaltete eine echte Mischung aus zeitgenössischem Missmanagement, historischer Rivalität und politischem Eigeninteresse. Charles war nicht ganz schuld, da der Druck im Laufe des letzten halben Jahrhunderts gewachsen war, als die Städte spürten, dass sie gegenüber dem Adel und der Krone zunehmend an Macht verloren.
Die Unruhen gegen Charles hatten begonnen, bevor er Spanien 1520 verlassen hatte, und als sich die Unruhen ausbreiteten, begannen die Städte, seine Regierung abzulehnen und ihre eigenen zu bilden: Räte, die Comuneros genannt wurden. Im Juni 1520, als die Adligen still blieben, um vom Chaos zu profitieren, trafen sich die Comuneros und formierten sich in der Santa Junta (Heiligen Liga). Charles 'Regent sandte eine Armee, um mit dem Aufstand fertig zu werden, aber dieser verlor den Propagandakrieg, als er ein Feuer entfachte, das Medina del Campo auslöschte. Weitere Städte schlossen sich dann der Santa Junta an.
Als sich der Aufstand in Nordspanien ausbreitete, versuchte die Santa Junta zunächst, Charles Vs Mutter, die alte Königin, auf ihre Seite zu ziehen, um Unterstützung zu erhalten. Als dies fehlschlug, sandte die Santa Junta eine Liste mit Forderungen an Charles, eine Liste, die ihn zum König machen und seine Handlungen moderieren und ihn spanischer machen sollte. Die Forderungen beinhalteten, dass Charles nach Spanien zurückkehrte und den Cortes eine viel größere Rolle in der Regierung einräumte.
Als der Aufstand größer wurde, tauchten Risse in der Allianz der Städte auf, da jede ihre eigene Agenda hatte. Auch der Druck, Truppen zu versorgen, begann zu spüren. Der Aufstand breitete sich auf dem Land aus, wo die Menschen ihre Gewalt sowohl gegen den Adel als auch gegen den König richteten. Dies war ein Fehler, denn die Adligen, die sich damit begnügt hatten, den Aufstand fortzusetzen, reagierten jetzt auf die neue Bedrohung. Es waren die Adligen, die Karl ausbeuteten, um eine Siedlung und eine edel geführte Armee zu verhandeln, die die Comuneros im Kampf zerschlugen.
Der Aufstand war praktisch vorbei, nachdem die Santa Junta im April 1521 in der Schlacht bei Villalar besiegt worden war, obwohl die Taschen bis Anfang 1522 blieben. Die Reaktion Karls war angesichts der heutigen Verhältnisse nicht hart, und die Städte behielten viele ihrer Privilegien bei. Die Cortes sollten jedoch nie mehr an Macht gewinnen und wurden zu einer verherrlichten Bank für den König.
Charles sah sich einer weiteren Rebellion gegenüber, die zur gleichen Zeit wie der Comunero-Aufstand in einer kleineren und finanziell weniger wichtigen Region Spaniens stattfand. Dies war die Germania, die aus einer Miliz hervorgegangen war, die geschaffen wurde, um die Barbarenpiraten zu bekämpfen. Dieser Rat wollte einen Stadtstaat wie Venedig schaffen und Klassenzorn ebenso wie eine Abneigung gegen Charles. Der Aufstand wurde vom Adel ohne große Hilfe der Krone niedergeschlagen.
Karl kehrte 1522 nach Spanien zurück, um die königliche Macht wiederherzustellen. In den nächsten Jahren arbeitete er daran, das Verhältnis zwischen sich und den Spaniern zu ändern, lernte Kastilisch, heiratete eine iberische Frau und bezeichnete Spanien als das Herz seines Reiches. Die Städte waren verbeugt und ließen sich an das erinnern, was sie getan hatten, wenn sie sich jemals gegen Charles gestellt hatten, und die Adligen hatten sich den Weg zu einer engeren Beziehung mit ihm erkämpft.